هدف قرار دادن یک میکرو RNA و افزایش اثر بخشی داروهای دیابت
7 نوامبر 2017- محققان دریافتند که miR-204 نقش مهمی را در سلولهای بتا ایفا می‌کند. این میکرو RNAگیرنده‌های سطحی سلولهای بتا را تنظیم می‌کند. این گیرنده‌های سطحی سلول بتا، هدف بسیاری از داروهای جدید دیابت نوع 2 مانند Byetta،Victoza،Trulicity،Januvia،Onglyza Tradjentaمی‌باشد. اهداف این داروها گیرنده GLP1R یا گیرنده‌ی glucagon-like peptide1 است. فعال شدن گیرنده‌ی GLP1R با این داروها به تولید و ترشح بیشتر انسولین توسط سلولهای بتا کمک می‌کند.
در طول 15 سال گذشته، دکتر Shalev متخصص غدد در دانشگاه آلاباما در بیرمنگام، یک مسیر بیولوژیکی حیاتی که در دیابت دچار اختلال می‌شود را شناسایی نمود.
آخر کشفیات خانم دکتر Shalev در مورد این مسیر در سلولهای بتا که در مجله‌ی Diabetes منتشر گردید، نشان می‌دهد که می‌توان پتانسیل اثر بخشی داروهای موجود برای دیابت را افزایش و از برخی از عوارض ناخواسته این داروها کاست.
دیابت هفتمین عامل مرگ و میر در آمریکا است و همچنین منجر به عوارض ناتوان کننده‌ای مانند کوری و قطع اعضای انتهایی می‌شود. در سال 2013، محققان UABدریافتند که دیابت با افزایش تولید پروتئین TXNIP سبب القای بیان یک نوع میکروRNA در سلولهای بتا می‌شود که microRNA-204 یا miR-204نام دارد. این میکرو RNA به نوبه‌ی خود تولید انسولین را مسدود می‌کند. گروه دکتر Shalev نقش حیاتی دیگر miR-204 را کشف کردند. آنها متوجه شدند miR-204، گیرنده‌های سطحی سلولهای بتا را که هدف بسیاری از داروهای جدید دیابت نوع 2 است، کنترل می‌کند. فعال شدن این گیرنده‌ها که GLP1Rنام دارند سبب افزایش تولید و ترشح هورمون انسولین توسط سلولهای بتا می‌شود.
تحقیقات جدید گروه دکتر Shalev بر روی سلولهای بتای موشهای صحرایی، موشهای اصلاح شده‌ی ژنتیکی، جزایر پانکراس موش و جزایر پانکراس انسان انجام شد.
سلولهای سالم بتا که در جزایر پانکراس قرار دارند، انسولین را برای کنترل میزان قندخون تولید و ترشح می‌کنند. در دیابت، سلولهای بتا دچار اختلال شده و عملکرد‌شان دچار مشکل می‌شود و گیرنده‌های سطحی GLP1R در آنها کاهش می‌يابد.
در مطالعه‌ی Diabetes، دکتر Shalev و همکارانش دریافتند که بیان بیش از حد miR-204 سبب کاهش بیان GLP1R در سلولهای بتای موشهای صحرایی و در جزایر پانکراس موشهای آزمایشگاهی و انسان می‌شود. برعکس، کاهش بیان miR-204 سبب افزایش بیان GLP1R در این سلولها و در جزایر پانکراس موش و انسان می‌شود.
بیان بیشتر GLP1R مفید است زیرا به انتقال سیگنال به سلول بتا برای ترشح بیشتر انسولین برای مثال پس از صرف غذا، کمک می‌کند. به همین دلیل بسیاری از داروهای جدیدتر دیابت به عنوان آگونیست گیرنده‌های GLP1R را فعال می‌کنند. بیان بیشتر این گیرنده می‌تواند به کاهش دوز دارو برای درمان دیابت کمک کند و در نتیجه عوارض جانبی مرتبط با دوز دارو را کاهش می‌دهد.
محققان UAB دریافتند که حدف miR-204 در موشها سبب افزایش بیان GLP1R و در نتیجه ترشح بهتر انسولین و کنترل بیشتر قندخون می‌شود، علاوه بر این، موشهای فاقد miR-204 در آزمایش تحمل گلوکز به آگونیست‌های GLP1R پاسخ بیشتری می‌دهند.
نتایج نشان می دهد که کاهش بیان miR-204سبب افزایش بیان GLP1Rشده و منجر به بهبود درمان دیابت می‌شود.
یک واقعیت کلیدی در مورد miR-204 که می‌تواند به بهبود درمان کمک کند، اینست که این میکروRNA در سلولهای بتا بسیار زیاد تولید می‌شود اما در سایر سلولهای پانکراس و یا در سلولهای دستگاه گوارش که گیرنده‌های GLP1R را تولید می‌کنند، زیاد تولید نمی‌شود، بنابراین استفاده از مهار کننده‌ی miR-204 تقریباً بصورت انتخابی بر روی سلولهای بتا عمل می‌کند.
دکتر Shalev گفت: این مفهوم جدید از مهار یک میکرو RNA به یک شیوه‌ی غیرهدفمند اما بهره بردن از محدودیت تولید آن توسط یک بافت خاص، در نتیجه افزایش بیان انتخابی ژنهای هدف در بافت مذکور می‌تواند پیامدهایی برای بیولوژی میکرو RNAها و به طورکلی هدف قرار دادن ژن بصورت اختصاصی در یک بافت داشته باشد.
دکتر Shalev افزود: از آنجائیکه miR-204 به طور عمده در سلولهای بتا تولید می‌شود، دستکاری در غلظت آن اجازه می دهد تا تولید GLP1R در سلولهای بتا افزایش یابد و به ترشح انسولین بیشتر کمک کند. درحالیکه در سیستم گوارش افزایش تولید GLP1R می‌تواند به تهوع و اختلال در تخلیه‌ی معده بیانجامد و یا در پانکراس می‌تواند خطر ابتلا به پانکراتیت را افزایش دهد، بنابراین مهار miR-204 می‌تواند اثرات داروهای آگونیست GLP1R را در ترشح انسولین افزایش دهد، در نتیجه دوز مورد نیاز بیمار را کاهش داده و از برخی اثرات و عوارض جانبی مرتبط با دوز دارو بکاهد.
مکانیسم تنظیم منفی GLP1R توسط miR-204 از طریق اتصال این microRNA به انتهای 3 پرایم ناحیه‌ی ترجمه نشده‌ی RNA پیامبر GLP1R است، چنین اتصالی یک روش شناخته شده برای کنترل بیان ژنها توسط میکروRNAها می‌باشد. محققان UAB با استفاده از نرم‌افزار پیش بینی هدف microRNA محل اتصال miR-204 به mRNA گیرنده‌ی GLP1R را کشف کردند.
آنها دو محل اتصال برای miR-204 در mRNA مربوط به GLP1R انسانی و یک محل اتصال را بروی m RNAمربوط به GLP1R موش یافتند. هنگامیکه این دو جایگاه را دچار جهش کردند اثرات تنظیمی miR-204 از بین رفت.
علاوه بر این، گروه دکتر Shalevیک ارتباط جدید را بین TXNIPو سیگنالینگ GLP1R یافتند موشهایی که به طور اختصاصی تولید پروتئین TXNIPدر سلولهای بتای آنها از کار افتاده بود دارای سطح پایین‌تری از miR-204و بیان بیشتر GLP1R بودند، در این موشها ترشح انسولین بیشتر شده و کنترل قندخون در پاسخ به یک آگونیست GLP1R افزایش یافت.
بنابراین بنظر می‌رسد از طریق کنترل تولید انسولین و تنظیم GLP1R همچنین تنظیم پاسخ پروتئین تانخورده(باز) و آپوپتوز سلولهای بتا، miR-204 نقش مهمی در کنترل عملکرد سلولهای بتا در پانکراس بازی می کند.
منبع وسایت خبر:
Diabetes, 2017; db170506 DOI: 10.2337/db17-0506
www.sciencedaily.com/releases/2017/11/171107161248.htm